Neuromodulazione wireless in vitro e in vivo mediante TRPC intrinseco

Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 1166 (2022) Citare questo articolo

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Vari metodi di stimolazione magnetica cerebrale profonda (DBS) si sono sviluppati rapidamente nell'ultimo decennio per ridurre al minimo l'invasività della DBS. Tuttavia, gli attuali metodi DBS magnetici, come la stimolazione magnetotermica e magnetomeccanica, richiedono la sovraespressione di canali ionici esogeni nel sistema nervoso centrale (SNC). Non è chiaro se la stimolazione magnetomeccanica possa modulare o meno i neuroni del sistema nervoso centrale non transgenici. Qui, riveliamo che la coppia di nanodischi magnetici con campo magnetico alternativo debole e lento (50 mT a 10 Hz) potrebbe attivare i neuroni attraverso i canali canonici del potenziale transitorio intrinseco (TRPC), che sono canali ionici meccanosensibili ampiamente espressi nel cervello. L'immunocolorazione con c-fos mostra l'aumento dell'attività neuronale mediante DBS wireless con approccio magnetomeccanico in vivo. Nel complesso, questa ricerca dimostra un approccio magnetomeccanico basato su nanodischi magnetici che può essere utilizzato per la stimolazione neuronale wireless in vitro e la DBS senza vincoli in vivo senza impianti o manipolazione genetica.

La stimolazione elettrica cerebrale profonda (DBS) convenzionale è stata utilizzata per il trattamento di disturbi neurologici, in particolare disturbi motori come il morbo di Parkinson, il tremore essenziale e altre malattie1. Tuttavia, l’uso della stimolazione elettrica richiede impianti cronici invasivi con elettrodi nelle regioni profonde del cervello2. Per ridurre al minimo l'invasività della DBS, sono stati sviluppati approcci cumulativi, inclusi approcci di modulazione neuronale ottica3, acustica4 ed elettromagnetica5. L'optogenetica utilizzava la luce per attivare le opsine sui tipi di cellule bersaglio. Ma le luci possono essere disperse e assorbite facilmente dai tessuti biologici. L'impianto di fibra ottica è necessario per fornire luce ai tessuti profondi. L'approccio acustico con gli ultrasuoni, come la sonogenetica e la stimolazione con ultrasuoni focalizzati, può modulare l'attività neuronale senza impianti hardware. Ma le onde ultrasoniche possono essere disperse, riflesse e distorte da teschi e ossa. Inoltre, nella stimolazione neuronale acustica è necessario il montaggio di sonde ecografiche con una finestra cranica acquosa. Tra tutti gli approcci fisici, solo i campi magnetici possono penetrare nel cervello senza assorbimento o dispersione6. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è un approccio di stimolazione neuronale non invasivo che utilizza forti campi magnetici (> 1 T) per indurre correnti elettriche nel cervello. I forti campi magnetici utilizzati dalla TMS possono causare effetti collaterali indesiderati come contrazioni muscolari, dolore facciale e altri disagi7. L'applicazione clinica della TMS è limitata alla stimolazione corticale che non può essere utilizzata per la DBS. Nell'ultimo decennio, l'utilizzo di campi magnetici deboli per la DBS magnetica wireless è stato ottenuto utilizzando approcci di modulazione neuronale basati su nanoparticelle magnetiche8,9,10,11,12,13.

Il calore dissipato dalle nanoparticelle magnetiche tramite perdita di potenza isteretica con applicazione di campi magnetici alternativi a radiofrequenza (da 100 kHz a 1 MHz) è stato utilizzato in magnetotermogenetica9. Per manipolare l'attività neuronale con stimolazioni magnetotermiche, il canale cationico termosensibile, il potenziale del recettore transitorio vanilloide 1 (TRPV1) o il canale anionico termosensibile, anoctamina1, sono stati sovraespressi nei neuroni bersaglio9,10,13. La DBS wireless con magnetotermogenetica è stata dimostrata in topi che si muovono liberamente in vivo. La DBS magnetica nel nucleo subtalamico (STN) con magnetotermogenetica potrebbe salvare i comportamenti anomali nei topi con malattia di Parkinson13. Ultimamente, un altro approccio magnetico, la stimolazione magnetomeccanica, è stato dimostrato sia nel sistema nervoso periferico (SNP) che nel sistema nervoso centrale (SNC). In questo approccio, la forza meccanica derivante dalla coppia di nanoparticelle magnetiche o nanodischi magnetici durante campi magnetici deboli e lenti è stata utilizzata per stimolare l'attività neuronale in modalità wireless. Nel PNS, i canali ionici meccanosensibili, Piezo1/2 e TRPV4, sono altamente espressi nei neuroni sensoriali14. Uno studio ha dimostrato che la coppia di nanodischi magnetici di ~250 nm in un campo magnetico debole e a variazione lenta (<25 mT a 5 Hz) potrebbe indurre risposte Ca2+ nei neuroni meccanosensibili nei gangli primari della radice dorsale (DRG)11. A differenza del PNS, il livello di espressione di Piezo1/2 nei neuroni del SNC è molto basso. Nella magnetomeccanogenetica, Piezo1 era sovraespresso nei neuroni bersaglio nel cervello. Quei neuroni che esprimono Piezo1 potrebbero essere stimolati dalla coppia di nanoparticelle magnetiche da 500 nm con un campo magnetico di 20 mT a 0,5 Hz12. Tuttavia, sia nella magnetotermogenetica che nella magnetomeccanogenetica, i potenziali effetti collaterali della sovraespressione di geni esogeni rimangono ancora sconosciuti. Anche i vettori virali per il rilascio di geni nelle applicazioni cliniche hanno sollevato dubbi sulla sicurezza15,16. Pertanto, in questo studio, abbiamo sviluppato un approccio non genetico per eliminare la necessità della consegna del gene.